Jensen Ackles en Danneel Ackles, de sterren uit Supernatural, hebben bij het maken van deze spannende prequel de handen ineengeslagen met Robbie Thompson, de schrijver van de langlopende populaire serie. Hierin draait het om John en Mary, de ouders van Sam en Dean. Hun verhaal wordt verteld vanuit het perspectief van Dean Winchester (Jensen Ackles). The Winchesters is het prachtige, onvertelde liefdesverhaal over hoe John Winchester Mary Campbell ontmoette en alles op het spel heeft gezet, om niet alleen hun liefde, maar de hele wereld te redden. Wanneer John terugkeert van het strijdtoneel in Vietnam, leidt een mysterieuze ontmoeting tot een nieuwe missie om het verleden van zijn vader te achterhalen. Tijdens zijn reis kruist hij het pad van de 19-jarige demonenjager Mary, die na de verdwijning van haar eigen vader ook op zoek is naar antwoorden. De twee bundelen hun krachten met de jonge jager-in-opleiding Latika en de zorgeloze jager Carlos om de waarheid over hun beide families boven tafel te krijgen.